Proponemos abordar vulnerabilidades epigenéticas específicas asociadas con mutaciones de la histona H3. Tales alteraciones no solo afectan a la organización y el crecimiento general del tejido, sino que también convierten a H3 en una oncohistona capaz de impulsar la tumorigénesis de DMG.
La oncohistona H3 modifica la arquitectura de la cromatina, provocando cambios en el proteoma unido a la cromatina de la célula cancerosa, lo que contribuye a mantener el fenotipo tumoral. A diferencia de la radioterapia, que generalmente daña el ADN del tejido canceroso, apuntar a vulnerabilidades específicas provocadas por la mutación H3 abordaría eventos específicos que generan DMG. Por lo tanto, nuestro enfoque podría proporcionar tratamientos mejorados para el DMG en comparación con la radioterapia y finalmente podría proporcionar una solución para detener el crecimiento del DMG .
Nuestra hipótesis es que los nuevos compuestos contra nuestro objetivo específico de interés, solos o en combinación con otros fármacos, pueden explotarse con fines terapéuticos contra el DMG. Para eso, realizaremos una detección de alto rendimiento (HTS) para identificar nuevos inhibidores de fármacos para el objetivo específico de máxima prioridad (Objetivo 1) y luego validaremos la inhibición de los objetivos utilizando organoides cerebrales y modelos ortotópicos DMG-PDX. (Objetivo 2).
En concreto, nuestros objetivos son:
Nos asociaremos con la Drug Screening Platform (DSP) del Institut de Recerca Biomèdica (IRB) Barcelona, que cuenta con una biblioteca de 130.000 compuestos. El IRB y el CRG tienen un acuerdo de colaboración establecido. Planeamos utilizar el ensayo HTS basado en transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) contra la biblioteca para medir las interacciones entre proteínas en presencia de inhibidores. Para realizar estas evaluaciones, utilizaremos dominios específicos de nuestro principal objetivo de interés fusionado a la etiqueta glutatión S-transferasa (GST) obtenida de Escherichia coli y péptidos de colas H3/H4 acetiladas con histonas disponibles comercialmente. Los compuestos candidatos preseleccionados se analizarán más a fondo mediante una simulación de acoplamiento in silico antes de la validación con el ensayo de unión por resonancia de plasmón superficial (SPR).
Utilizando nuestra plataforma BOs, evaluaremos la efectividad y seguridad de los medicamentos identificados en el Objetivo 1 . Después de la exposición a tratamientos terapéuticos, controlaremos la eliminación de células DMG utilizando ensayos celulares y moleculares solos o en combinación con inhibidores de EZH2 o DNMT. El objetivo de los tratamientos combinados es mejorar la inhibición de objetivos combinándolos sinérgicamente con compuestos ya aprobados en el mercado para otras indicaciones. Los fármacos más prometedores finalmente se validarán en cuanto a eficacia y toxicidad en ratones PDX portadores de tumores DMG. Hemos establecido un sistema para rastrear la presencia y el crecimiento de tumores a través de un sistema de imágenes in vivo (IVIS).
Los éxitos más prometedores formarán la base para la optimización multifactorial (optimización química con eficacia in vivo/potencial PK e IP).
En resumen, este proyecto nos permitiría identificar y validar compuestos contra el DMG que actuén frente a nuestro objetivo de máxima prioridad , así como sentar las bases de estudios clínicos para tratar esta enfermedad incurable.
La identificación y validación de posibles candidatos para tratar el DMG son una gran necesidad médica insatisfecha. La terapia médica y la tecnología avanzadas han permitido un salto impresionante en la tasa de supervivencia en oncología pediátrica de apenas el 20% en la década de 1960 a más del 85% en la actualidad, en centros altamente especializados. Sin embargo, el DMG sigue siendo incurable en todas partes.
A pesar de ser una enfermedad rara con solo 300 nuevos diagnósticos por año en Europa, los resultados exitosos de este proyecto podrían tener un profundo impacto social. El DMG es un cáncer pediátrico sin cura conocida , y el descubrimiento de un tratamiento eficaz podría marcar una diferencia significativa en la esperanza de vida, la calidad de vida y las perspectivas de los niños afectados y sus familias.
Además, la disponibilidad de un tratamiento reduciría los costes sanitarios asociados al DMG y aliviaría la carga física y emocional asociada con la enfermedad.
El descubrimiento de potenciales nuevos tratamientos para el DMG atraería financiación y recursos para futuras investigaciones y desarrollo, lo que a su vez podría permitir una mejor comprensión de la enfermedad y desarrollar nuevos tratamientos para otros tipos de cáncer cerebral.
Como se mencionó anteriormente, otros tumores cerebrales comunes comparten similitudes con el DMG (es decir , inhibición de la actividad represiva de Polycomb). Por lo tanto, es probable que se puedan abordar factores mal regulados iguales o similares basándose en el conocimiento desarrollado dentro de este proyecto.
Un nuevo tratamiento para el DMG podría allanar el camino para avances en la medicina de precisión para otras enfermedades. Sorprendentemente, nuestros hallazgos preliminares revelan que la sobreexpresión pronunciada de nuestro objetivo de máxima prioridad en pacientes con DMG y AML se correlaciona con un mal pronóstico, mientras que su inhibición detiene efectivamente la progresión de la enfermedad (resultados no publicados). Por lo tanto, el programa de detección de fármacos podría transferirse a la identificación y validación de nuevas terapias para
Hospital de referencia internacional en salud infantil, especializado en pediatría, ginecología y obstetricia....
Profesor de investigación ICREA y co-coordinador del Programa de Regulación Génica, Células Madre y Cáncer en ...
